编者按：近年来，肿瘤免疫治疗获得了显著进展，并在多个瘤种中被证实有效。免疫治疗的作用机制不同于传统的抗肿瘤药物。免疫检查点抑制剂，例如，抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）和抗PD-1（程序性细胞死亡1 ）抗体，目前正在临床上用于肺癌的治疗。然而，尽管药物治疗的发展有望延长不能切除的晚期/复发性胃癌的生存，但很少实现完全缓解（CR）。本文报告了一例有腹膜转移的晚期胃癌患者应用纳武利尤单抗治疗达到CR的病例。
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患者女性，70岁，因“上腹疼痛”就诊。无明显的家族史，无吸烟或饮酒史。胃镜检查诊断为胃癌。患者被推荐进行手术。患者身高153 cm，体重44 kg，BMI 18.8 kg/㎡。体格检查示：腹平软，魏尔啸淋巴结（Virchow’s lymph nodes）未触及。血红蛋白浓度6.1 g/dl，血尿素氮浓度25.8 mg/dl，癌胚抗原（CEA）0.9 ng/ml，糖类抗原（CA）19-9 9.6 U/ml。上消化道内镜显示胃角小弯侧三型肿瘤（图1)，活检显示为Group 5，高分化腺癌。胸部及腹部CT显示角切口小弯侧壁增厚并增强，部分与胰腺接触。胃癌可能已经侵入胰腺，因为与胰腺交界的脂肪已经消失。此外，肝小弯和肝门淋巴结轻度肿大（图2a和b)。正电子发射断层扫描（PET）显示仅在肿瘤中有聚集（SUV max 8.0），而在淋巴结或其他器官中无聚集。基于这些结果，术前病理诊断为t4bn1 M0期Ⅲb期，需要手术治疗。
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图1. 胃肠道纤维内窥镜（引自发表文章）JTA帝国网站管理系统
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图2. CT结果：（a）冠状面；（b）同一位置的轴向视图（引自发表文章）JTA帝国网站管理系统
术后病理检查进料示切除标本中有播散性小结节。根据国际抗癌联盟（UICC）TNM分期，最终诊断为T4bN3aM1，IV期。免疫组化结果显示，肿瘤为人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。
（1）给予患者S-1联合顺铂的一线化疗方案。S-1口服剂量为40 mg，每天2次（前3周/5周为一个周期）。每个周期第7天静脉注射60 mg/m2顺铂。疗效判断参照RECIST指南1.1版；不良事件按照CTCAE标准4.0版记录；治疗前6个月无复发。然而，由于出现3级不良事件食欲下降，患者的体重显著下降到37公斤。
（2）7个周期后停用顺铂，改为S-1单药治疗。随后患者病情稳定。
（3）术后3年CT扫描显示切除的胰腺残端有20 mm的结节。CEA浓度3.6 ng/mL, CA19-9浓度10.8 U/mL，均在正常范围内。然而，PET-CT显示胰腺残端造影剂积聚（图3)。因此，诊断为播散性复发。因为这是一种局部复发，因此对结节进行放疗，并在患者要求下开始使用多西他赛化疗，每21天为一个周期，每周期第一天静脉注射多西他赛60 mg /㎡。患者有轻微不适，但因结节有缩小倾向，因此继续给药，直至经过14个周期的全身治疗（手术后4年）。
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图3. PET-CT检查（引自发表文章）JTA帝国网站管理系统
（4）手术后4年，腹部CT显示新的腹膜播散和淋巴结病变。最大的弥散性结节为13 mm的肠系膜上动脉周围增强结节，且随时间增大。CEA浓度升高到11.4 ng/ml，CA19-9浓度升高到10.8 U/ml。PET-CT显示胰腺残端及腹主动脉周围淋巴结积聚。部分腹壁也可见聚集。随着肿瘤播散，患者症状进展，诊断为淋巴结复发，腹膜播散；治疗改为每2周静脉注射纳武利尤单抗3mg /kg，后来因改变了剂量标准，剂量增加到240 mg。开始免疫治疗后，每3~4个月进行一次CT扫描。使用纳武利尤单抗后，在CT扫描随访中未发现结节或淋巴结肿大。目前，患者使用纳武利尤单抗治疗已经约3.5年。CEA浓度在降至3.7 ng/ml，达到标准水平，CA19-9降至11.1 U/ml。最近的CT显示症状没有进展；因此，患者获得了完全的临床反应。
此外，患者在治疗过程中未出现副作用，包括免疫反应不良事件。患者体重显著改善，达到49公斤，并重新开始了因治疗副作用而无法进行的工作，生活质量也得到改善。该患者目前正在接受纳武利尤单抗治疗，在开始治疗约3年后（手术后7年）无复发迹象（图4）。
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图4. 术后病程JTA帝国网站管理系统
近年来，免疫检查点抑制剂的有效性已在各种类型癌症中被证实。生物体有一种内在的免疫监视机制，可以识别和清除异常增殖的细胞。然而，癌前细胞并不能被识别和移除。如果异常增殖的细胞获得逃避免疫监视的能力，它们就会增殖并表现为癌症。靶向癌细胞的免疫检查点机制包括各种类型的免疫细胞，可以防止过度的免疫反应。其中一个机制涉及PD-1/程序性死亡配体-1 (PD-L1)。PD-L1与T细胞上表达的PD-1受体结合，从而维持各种免疫机制之间的平衡。为了避免触发癌细胞过度表达PD-L1的机制，配体结合T细胞上的PD-1受体并抑制它们的激活。PD-1和PD-L1之间的相互作用在免疫逃逸机制中发挥重要作用，抗PD-1抗体通过阻止PD-1和PD-L1的结合发挥抗肿瘤作用。2014年，抗PD-1抗体纳武利尤单抗被批准用于恶性黑色素瘤，自此，各种临床试验的结果相继被报道。基于2017年报道的ATTRACTION-2试验的结果，纳武利尤单抗也被批准用于胃癌的治疗。该研究中，纳武利尤单抗治疗组的中位OS达到5.3个月，中位PFS为1.6个月，缓解率为11.2%。在ATTRACTION-2试验2年的观察报告中，达到CR或部分缓解（PR）的患者中位生存时间为26.6个月，12个月生存率为87.1%，24个月生存率为61.3%。虽然有研究已报道了中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR)、肿瘤细胞中PD-L1的表达和微卫星不稳定性（MSI）等，但在成功长期生存的病例中尚无关于特征和生物标志物的报道。也有报道称，MSI和联合阳性评分（CPS）是抗PD-1抗体的另一个抗PD-1抗体帕博利珠单抗良好的疗效预测指标。然而，在本病例中，肿瘤没有伴随微卫星不稳定性，PD-L1 CPS评分为1或更低。因此，这些结果提示其他因素可能也与治疗效果的预测有关。
本病例中，患者使用纳武利尤单抗达到CR；但达到CR后的治疗时间和复发时的治疗时间尚不确定，那么纳武利尤单抗继续使用多长时间？有报道称，在22例化疗获得完全病理缓解的患者中，有3例复发。在本病例中，医生曾考虑在第三年停止纳武利尤单抗的使用，但患者担心复发，因此继续纳武利尤单抗的治疗。至于是否在第四年停止纳武利尤单抗治疗，这将与患者协商后决定。因此，尽管药物治疗引起的CR与患者预后更好有关，但作者希望未来的病例积累和报告能提供一个明确的使用策略。
本病例中，医生并未观察到不良事件，但认为纳武利尤单抗与免疫相关的不良事件相关，可能由T细胞激活触发，而这在传统医学中是无法识别的。纳武利尤单抗的免疫相关不良事件最常见的症状是皮肤病，但也可能发生糖尿病、腹泻、甲状腺功能障碍和间质性肺炎。由于这些不良事件最初的症状类似于通常与癌症有关的症状，如不适和发烧，因此早期诊断很困难。这些不良事件可能发生在治疗后的几周至几年内，因此，在随访期间，仔细监测这些不良事件是非常有必要。在作者所在医院，他们通过定期进行甲状腺功能测试和其他适当的检查，来监测接受纳武利尤单抗治疗的患者的免疫相关不良事件。
来源：Tomoya Takami, et al. Confirmed complete response to nivolumab for advanced gastric cancer with peritoneal dissemination: a case report. Journal of Medical Case Reports volume 15, Article number: 604 (2021) JTA帝国网站管理系统
